近日，恒瑞醫(yī)藥子公司上海盛迪醫(yī)藥有限公司和蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司收到國家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書》，批準(zhǔn)公司開展阿得貝利單抗聯(lián)合SHR-A1811用于乳腺癌的臨床試驗(yàn)。

根據(jù)2020年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的數(shù)據(jù)，乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2020年全世界新確診的女性乳腺癌患者約有226萬例，死亡68.5萬例，位居女性惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率首位[1]。乳腺癌在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率及死亡率因地區(qū)分布而有不同。在我國，2020年中國癌癥數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤發(fā)病率的9.1%（41.64萬）；乳腺癌患者死亡病例約11.72萬例。目前國內(nèi)患者乳腺癌發(fā)病率增長迅速，已位列女性腫瘤發(fā)病譜首位。

人表皮生長因子受體2（Human Epidermal Growth Factor Receptor，HER2）陽性乳腺癌占全部乳腺癌的15%~20%，該類型乳腺癌侵襲性高，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，無病生存率和總生存率低，預(yù)后差[2,3]，約16~22%的早期乳腺癌患者會(huì)復(fù)發(fā)，高達(dá)50%的HER2陽性晚期乳腺癌患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，生存率顯著下降，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌中位總生存時(shí)間（OS）僅為2~3年[4]。三陰性（HER2陰性、激素受體陰性）乳腺癌大約占所有乳腺腫瘤的15%，該類型乳腺癌在初診后的3~5年內(nèi)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，其中位OS約為1年[5]。

在鎮(zhèn)痛麻醉領(lǐng)域，恒瑞醫(yī)藥聚焦未獲滿足的臨床需求積極布局研發(fā)管線，致力于為患者健康帶來新希望。2019年12月，公司創(chuàng)新藥注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖 (瑞倍寧?)上市，此次富馬酸泰吉利定注射液上市，標(biāo)志著公司在鎮(zhèn)痛麻醉領(lǐng)域上市1類創(chuàng)新藥增至2款。2023年12月，富馬酸泰吉利定注射液用于治療骨科手術(shù)后中重度疼痛的上市許可申請(qǐng)也已獲國家藥品監(jiān)督管理局受理。同時(shí)，公司在該領(lǐng)域還有多個(gè)產(chǎn)品正在開展臨床試驗(yàn)。

針對(duì)經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療后的晚期乳腺癌，現(xiàn)有治療雖已取得了一定的療效，但隨著時(shí)間的推移，22~25%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者會(huì)發(fā)生抗HER2治療原發(fā)性或獲得性耐藥[4]，因此，探索新型的靶向聯(lián)合治療或可為廣大的腫瘤患者提供更多選擇。

注射用SHR-A1811是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的、以HER2為靶點(diǎn)的抗體藥物偶聯(lián)物，可通過與HER2表達(dá)的腫瘤細(xì)胞結(jié)合并內(nèi)吞，在腫瘤細(xì)胞溶酶體內(nèi)通過蛋白酶剪切釋放毒素，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。SHR-A1811目前已開展多項(xiàng)Ⅰ~Ⅲ期臨床研究，涵蓋HER2表達(dá)或突變的晚期實(shí)體瘤、晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌、晚期結(jié)直腸癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、早期乳腺癌術(shù)后輔助治療等。

阿得貝利單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化抗PD-L1單克隆抗體，能通過特異性結(jié)合PD-L1分子從而阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。阿得貝利單抗注射液（商品名：艾瑞利?）已于2023年3月獲批上市，獲批的適應(yīng)癥為與卡鉑和依托泊苷聯(lián)合用于廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。該產(chǎn)品已被北京、上海、成都等多地納入“惠民?！碧厮巿?bào)銷目錄。公司現(xiàn)有多項(xiàng)阿得貝利單抗注射液臨床研究正在進(jìn)行，以評(píng)估其在非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、食管癌、肝癌等多種實(shí)體瘤中的抗腫瘤作用。

HER2 ADC聯(lián)合免疫治療協(xié)同機(jī)制研究表明[6]，HER2受體靶向療法與免疫療法有復(fù)雜的交互作用（cross-talk）機(jī)制，如抗HER2可以促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤到腫瘤組織，CD8+ T細(xì)胞分泌γ干擾素可以增強(qiáng)抗HER2抑制細(xì)胞增殖的效應(yīng)，同時(shí)γ干擾素亦可上調(diào)PD-L1的表達(dá)等，因此SHR-A1811聯(lián)合阿得貝利單抗治療或可為晚期乳腺癌患者帶來新的臨床獲益。

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參考文獻(xiàn)：

[1]. WHO. International Angency for Research on Cancer, Cancer today: https://gco.iarc.fr/today/home. (2020). Accessed 27 Jan 2022.

[2]. Gonzalez-Angulo AM, et al. High risk of recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal growth factor receptor 2-positive, node-negative tumors 1 cm or smaller. J Clin Oncol 2009; 27: 5700-6.

[3]. Onitilo AA, et al. Breast cancer subtypes based on ER/PR and Her2 expression: comparison of clinicopathologic features and survival. Clin Med Res 2009; 7: 4-13.

[4]. Choong GM, Cullen GD, O'Sullivan CC. Evolving standards of care and new challenges in the management of HER2-positive breast cancer. CA Cancer J Clin. 2020;70(5):355-374.

[5]. Waks AG, et al. Breast Cancer Treatment. JAMA. 2019 Jan 22;321(3):288-300.

[6]. Stagg et al. Anti–ErbB-2 mAb therapy requires type I and II interferons and synergizes with anti–PD-1 or anti-CD137 mAb therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Apr 26;108(17):7142-7.