第82屆美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)年會(huì)（AAD）于2024年3月8日至12日在美國(guó)圣地亞哥隆重召開。這是全球皮膚病學(xué)領(lǐng)域規(guī)模最大、最具影響力的國(guó)際盛會(huì)之一。3月10日下午，知名皮膚病學(xué)專家、北京大學(xué)人民醫(yī)院張建中教授在大會(huì)的最新突破性進(jìn)展（Late-Breaking Research）專場(chǎng)發(fā)表口頭報(bào)告，向來(lái)自全球各國(guó)的皮膚病專家介紹了恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥艾瑪昔替尼（SHR0302）治療中重度特應(yīng)性皮炎（AD）的Ⅲ期研究結(jié)果[1]。

“艾瑪昔替尼是中國(guó)原研的高選擇性JAK1抑制劑，是我們?cè)趧?chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的重大突破?！睆埥ㄖ薪淌诮榻B，Ⅲ期臨床研究表明，中重度AD患者使用艾瑪昔替尼治療16周，皮損與瘙癢癥狀均得到了顯著改善，52周的長(zhǎng)期隨訪也證實(shí)，藥物療效長(zhǎng)期持續(xù)，且整體安全性良好。

圖1 張建中教授在AAD上進(jìn)行口頭報(bào)告

研究背景

AD是一種常見的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，2019年的數(shù)據(jù)顯示，全球共有1.71億AD患者[2]。在我國(guó)，AD的患病率也不斷走高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，1990-2019年間，中國(guó)AD患者數(shù)增加了25.65%[3]。

AD患者往往有劇烈瘙癢，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。對(duì)于中重度AD，局部藥物往往不能很好地控制病情，需要啟動(dòng)系統(tǒng)治療。傳統(tǒng)系統(tǒng)治療藥物主要包括抗組胺藥物、免疫抑制劑、系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等，存在療效不足、安全性欠佳等問(wèn)題，導(dǎo)致患者依從性不佳、總體控制率較低[4]。生物制劑、Janus激酶（JAK）抑制劑等創(chuàng)新藥物的問(wèn)世，為中重度AD的治療打開了新局面。

AD的發(fā)病機(jī)制主要包括皮膚屏障功能障礙與免疫失調(diào)。以IL4/IL13為主的上游Th2型炎癥因子是AD發(fā)病的關(guān)鍵和核心，下游JAK-STAT信號(hào)通路在AD的免疫反應(yīng)失調(diào)中起到重要作用[5]。因此近年來(lái)，JAK-STAT通路已經(jīng)被公認(rèn)為AD領(lǐng)域極具潛力的治療靶點(diǎn)。

艾瑪昔替尼（SHR0302）是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的1類新藥、新一代高選擇性JAK1抑制劑，對(duì)JAK1的選擇性是對(duì)JAK2的16倍。該藥物能通過(guò)高選擇性抑制JAK1，調(diào)節(jié)IL-4、IL-5、IL-13、IFN-γ和其他參與AD發(fā)病機(jī)制的細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)。因其對(duì)JAK2的抑制性極低，也能盡量降低發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥與貧血的風(fēng)險(xiǎn)[5]。Ⅱ期臨床研究表明，艾瑪昔替尼治療中重度AD效果良好，且耐受性良好[6]，有望在未來(lái)為國(guó)內(nèi)廣大AD患者提供一項(xiàng)新的治療選擇。

圖2 JAK-STAT通路介導(dǎo)AD相關(guān)細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

研究設(shè)計(jì)

在本次AAD上，張建中教授介紹了艾瑪昔替尼治療中重度AD的Ⅲ期研究長(zhǎng)期結(jié)果[1]。這項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨研究納入了來(lái)自中國(guó)與加拿大的53個(gè)醫(yī)學(xué)中心的336例中重度AD患者。患者的入組標(biāo)準(zhǔn)包括：

①年齡范圍為12-75歲；

②確診為中重度AD；

③既往使用外用糖皮質(zhì)激素（TCS）、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（TCI）療效不佳或無(wú)法耐受，或在篩選前6個(gè)月內(nèi)需要使用系統(tǒng)療法。

入組患者按1:1:1隨機(jī)分為三組，分別接受艾瑪昔替尼4mg QD（每天給藥一次）、艾瑪昔替尼8mg QD與安慰劑，共治療16周，隨后是雙盲擴(kuò)展階段，安慰劑組的患者將按1:1被重新隨機(jī)分配，進(jìn)入兩個(gè)艾瑪昔替尼治療組。

研究的共同主要終點(diǎn)為16周時(shí)實(shí)現(xiàn)研究者總體評(píng)估（IGA）應(yīng)答與濕疹面積和嚴(yán)重度指數(shù)改善75％（EASI-75）的患者比例，長(zhǎng)期終點(diǎn)包括52周治療期內(nèi)實(shí)現(xiàn)IGA應(yīng)答與EASI-75應(yīng)答的患者比例、實(shí)現(xiàn)最嚴(yán)重瘙癢強(qiáng)度數(shù)值評(píng)定量表（WI-NRS）應(yīng)答(WI-NRS改善≥4分)的患者比例與整個(gè)治療期間內(nèi)的藥物安全性與耐受性。

研究結(jié)果

在已發(fā)布的初步結(jié)果中，艾瑪昔替尼治療中重度AD的Ⅲ期臨床研究達(dá)到了共同主要終點(diǎn)。結(jié)果顯示，艾瑪昔替尼治療青少年與成人中重度AD患者，對(duì)疾病活動(dòng)度與瘙癢癥狀的改善顯著優(yōu)于安慰劑，且安全性與耐受性良好。

16周時(shí)，艾瑪昔替尼4mg組、8mg組與安慰劑組的IGA應(yīng)答率分別為36.3％、42.0％、9.0％，表明該藥物能有效改善中重度AD的疾病活動(dòng)度。

在改善皮損方面，艾瑪昔替尼也展示了顯著的療效。16周時(shí)艾瑪昔替尼4mg組、8mg組與安慰劑組的EASI-75應(yīng)答率分別為54.0％、66.1％、21.6％。

艾瑪昔替尼還能顯著改善受試者的瘙癢癥狀。16周時(shí)，艾瑪昔替尼4mg組、8mg組、安慰劑組的WI-NRS應(yīng)答率分別為37.2％、40.2％與12.6％。

圖3 Ⅲ期臨床研究主要終點(diǎn)

完成16周的治療階段后，共有300例患者進(jìn)入擴(kuò)展階段。最終，258例患者完成了52周的治療。

皮損持續(xù)改善

結(jié)果顯示，從基線開始持續(xù)使用艾瑪昔替尼治療的患者中，第16周到第52周的治療期內(nèi)，IGA與EASI-75的應(yīng)答率仍能長(zhǎng)期維持，52周時(shí)，艾瑪昔替尼4mg組與8mg組的IGA應(yīng)答率分別為42.3％與40.2％；EASI-75應(yīng)答率分別為60.6％與55.9％。

瘙癢顯著緩解

在瘙癢方面，從基線開始持續(xù)使用艾瑪昔替尼治療的患者中，從第16周到第52周的治療期內(nèi)，WI-NRS應(yīng)答率同樣維持穩(wěn)定。52周時(shí)，艾瑪昔替尼4mg組與8mg組的WI-NRS應(yīng)答率分別為59.6％與45.1％。

生活質(zhì)量提高

在從基線開始持續(xù)使用艾瑪昔替尼治療的患者中，早在第1次評(píng)估時(shí)，就觀察到了多個(gè)患者報(bào)告結(jié)局（PRO）的顯著改善，第16周至第52周的治療期內(nèi)療效持續(xù)。52周時(shí)，艾瑪昔替尼4mg組與8mg組的兒童皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)/皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（CDLQI/DLQI）相較于基線的降幅高達(dá)-8.3分與-8.5分，特應(yīng)性皮炎/濕疹自我檢查評(píng)分量表（POEM）評(píng)分的降幅分別為-11.7分與-11.9分。

整體安全耐受

在52周的治療期間內(nèi)，艾瑪昔替尼4mg組與8mg組不良事件發(fā)生率基本相當(dāng)，且多為輕度，因不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥較少，未報(bào)告惡性腫瘤、主要心血管事件（MACE）或血栓栓塞事件，未出現(xiàn)新的安全信號(hào)。

總結(jié)

張建中教授表示，艾瑪昔替尼的成功研發(fā)，對(duì)國(guó)內(nèi)廣大AD患者而言無(wú)疑是一個(gè)振奮人心的利好消息。這一創(chuàng)新藥物的誕生，不僅為患者提供了新的治療選擇，更展現(xiàn)了民族藥企在自主創(chuàng)新方面的強(qiáng)大實(shí)力，為打破進(jìn)口藥物的壟斷局面提供了有力的示范。近年來(lái)，中國(guó)新藥研發(fā)企業(yè)如雨后春筍般涌現(xiàn)，推出的新藥也越來(lái)越多，其中不乏領(lǐng)先國(guó)際的創(chuàng)新藥物。他期待在未來(lái)，中國(guó)的新藥研發(fā)取得更多突破，為全球患者提供更多療效高、安全性好的新藥，為祖國(guó)爭(zhēng)光。

作為植根中國(guó)的創(chuàng)新型國(guó)際化制藥企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥在深耕傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)的腫瘤領(lǐng)域的同時(shí)，積極開辟新賽道，塑造發(fā)展新動(dòng)能、新優(yōu)勢(shì)。目前在慢病領(lǐng)域，公司共有58款創(chuàng)新產(chǎn)品在研，涵蓋代謝性疾病、自身免疫疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、感染疾病、血液疾病、疼痛管理、眼科等多個(gè)領(lǐng)域。

在自身免疫領(lǐng)域，經(jīng)過(guò)多年的沉淀和布局，公司已有10余款產(chǎn)品在研。其中艾瑪昔替尼目前已開展了包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、潰瘍性結(jié)腸炎、特應(yīng)性皮炎、斑禿等多領(lǐng)域的臨床研究，其中絕大多數(shù)適應(yīng)癥的臨床研究已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，潰瘍性結(jié)腸炎和中重度特應(yīng)性皮炎兩項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅲ期項(xiàng)目正在推進(jìn)中，強(qiáng)直性脊柱炎、特應(yīng)性皮炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3項(xiàng)適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)均已獲得國(guó)家藥監(jiān)局受理。2018年，公司將艾瑪昔替尼許可給美國(guó)Arcutis公司，讓公司創(chuàng)新藥品惠及全球患者。

未來(lái)，恒瑞醫(yī)藥將繼續(xù)堅(jiān)持“以患者為中心”的理念，重創(chuàng)新，強(qiáng)研發(fā)，力爭(zhēng)研制出更多更好的新藥，努力守護(hù)患者健康生活和生命質(zhì)量。

備注：

文章來(lái)自于恒瑞醫(yī)藥

聲明：

1.本新聞公告旨在發(fā)布研發(fā)注冊(cè)進(jìn)展信息，僅供中國(guó)境內(nèi)醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參閱，非廣告用途。

2.恒瑞醫(yī)藥不對(duì)任何藥品和/或適應(yīng)癥作推薦。

3.本文涉及的信息僅供參考，請(qǐng)遵從醫(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的意見或指導(dǎo)。醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作出的任何與治療有關(guān)的決定應(yīng)根據(jù)患者的具體情況并遵照藥品說(shuō)明書。

參考文獻(xiàn)：

[1]. Liu Yanhong et al. Lancet Reg Health West Pac, 2023, 39: 100822.