6月12日至6月15日，2024歐洲風(fēng)濕病學(xué)大會(huì)(EULAR年會(huì))在奧地利維也納隆重召開。作為風(fēng)濕病領(lǐng)域最具影響力的國(guó)際會(huì)議之一，全球頂尖專家齊聚于此，緊扣臨床熱點(diǎn)和疑難問題進(jìn)行探討和分享。大會(huì)期間，JAK1抑制劑艾瑪昔替尼片（SHR0302）、IL-17A抑制劑夫那奇珠單抗（SHR-1314）兩款1類創(chuàng)新藥在內(nèi)的3項(xiàng)重磅研究成果亮相。

艾瑪昔替尼片（SHR0302）

治療中至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究結(jié)果公布

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一種以侵襲性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病，Janus激酶（JAK）抑制劑的上市改善了RA治療的格局，其口服給藥、單藥療效顯著的特點(diǎn)為一線用藥耐受性欠佳或應(yīng)答不足的RA患者帶來了新選擇。目前，美國(guó)FDA和EMA已批準(zhǔn)了三種口服JAK抑制劑用于治療RA。SHR0302是一種口服高選擇性JAK1抑制劑，可通過抑制JAK1信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮抗炎和抑制免疫的生物學(xué)效應(yīng)。

由北京協(xié)和醫(yī)院曾小峰教授牽頭開展的“評(píng)價(jià)SHR0302治療傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥反應(yīng)不佳的中至重度活動(dòng)性RA受試者的療效與安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究”結(jié)果入選本次EULAR大會(huì)口頭報(bào)告。北京時(shí)間6月12日開幕式當(dāng)天，該研究Sub-PI北京協(xié)和醫(yī)院劉金晶教授在大會(huì)主會(huì)場(chǎng)報(bào)告了該研究的最新數(shù)據(jù)（摘要號(hào)：OP0037）^[1]。研究表明^[1]，SHR0302 4mg和8mg在控制RA的體征和癥狀，以及改善健康相關(guān)結(jié)局方面均具有有效性、起效快、整體安全性可控、耐受性良好的特點(diǎn)。

2024 EULAR大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)圖：劉金晶教授進(jìn)行口頭報(bào)告

研究設(shè)計(jì)

本研究包括24周核心治療期和28周延伸治療期。研究納入對(duì)傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥（csDMARDs）反應(yīng)不佳的中至重度活動(dòng)性RA受試者，按照1:1:1的比例隨機(jī)分配至安慰劑組、SHR0302 4mg組或SHR0302 8mg組，每天一次，連續(xù)口服24周。隨后，SHR0302 4mg 組和SHR0302 8mg 組維持原治療方案至治療期結(jié)束，原安慰劑組受試者在延伸治療期開始服用SHR0302 4mg，每天一次，直至治療期結(jié)束。研究主要終點(diǎn)為給藥24周時(shí)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)RA疾病活動(dòng)評(píng)估核心標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到20%改善（ACR20）的受試者比例。

圖1. 研究設(shè)計(jì)

該研究于2020年7月至2023年9月期間共納入566例中至重度活動(dòng)性RA受試者，所有受試者均至少服用了一劑研究藥物。各組受試者的基線人口學(xué)特征和RA疾病人群特征相似。其中，524例（92.6%）受試者完成了24周的治療，496例（87.6%）受試者完成了52周的治療。結(jié)果顯示：

療效方面：

第24周，SHR0302 4mg和8mg組的ACR20應(yīng)答率分別為70.4%和75.1%，顯著高于安慰劑組的40.4%（P<0.0001, P<0.0001）；同樣，與安慰劑組相比，SHR0302 4mg和8mg組在ACR50應(yīng)答率（46.0%, 57.1% vs. 15.4%；P<0.0001, P<0.0001）和ACR70應(yīng)答率（22.2%, 31.7% vs. 6.9%；P<0.0001, P<0.0001）方面也有明顯改善（圖2）。

圖2 各組受試者在治療24周后ACR20、ACR50、ACR70應(yīng)答率

此外，第24周，SHR0302 4mg組和8mg組達(dá)到DAS28-CRP（基于C反應(yīng)蛋白水平的28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分，得分越高，疾病越嚴(yán)重）＜2.6（29.6%, 39.2% vs. 4.8%；P<0.0001, P<0.0001）和≤3.2（46.0%, 57.1% vs. 15.4%；P<0.0001, P<0.0001）的受試者的比例均顯著高于安慰劑組（圖3）。

圖3 各組受試者在治療24周后DAS28-CRP＜2.6和≤3.2應(yīng)答率

第24周，SHR0302 4mg和8mg組的健康評(píng)估問卷殘疾指數(shù)（HAQ-DI評(píng)分）（-0.45，-0.51 vs. -0.21；P<0.0001，P<0.0001），SF-36健康調(diào)查簡(jiǎn)表心理健康（SF-36 MCS）總評(píng)分（2.85，4.04 vs. -0.22；P<0.0001，P<0.0001）和SF-36健康調(diào)查簡(jiǎn)表生理健康（SF-36 PCS）總評(píng)分（5.62，6.43 vs.1.78；P<0.0001，P<0.0001）較基線的改善均大于安慰劑組，且改善趨勢(shì)一直持續(xù)至28周的延伸治療期（圖4）

圖4 各組受試者治療52周HAQ-DI、SF-36 MCS和SF-36 PCS相對(duì)于基線的變化情況

安全性方面：

在試驗(yàn)期間，未報(bào)告死亡、結(jié)核病病例或胃腸道穿孔，也未發(fā)現(xiàn)新的安全性事件。

研究結(jié)果表明，SHR0302 4mg和8mg在控制RA的體征和癥狀，以及改善健康相關(guān)結(jié)局方面均具有有效性、起效快、整體安全性可控、耐受性良好的特點(diǎn)。

艾瑪昔替尼片（SHR0302）治療活動(dòng)性

強(qiáng)直性脊柱炎研究結(jié)果公布

強(qiáng)直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性炎癥性疾病，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié)，嚴(yán)重者可發(fā)生脊柱畸形和強(qiáng)直。JAK抑制劑近年來被認(rèn)為是治療AS的有效方法，其中JAK1抑制劑的選擇性更高，因此它的療效和潛在的副作用更少[2，3]。

由北京大學(xué)人民醫(yī)院栗占國(guó)教授牽頭開展的“在活動(dòng)性AS受試者中評(píng)價(jià)SHR0302片的療效和安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的適應(yīng)性無縫II/III期臨床研究”（摘要號(hào)：POS0214）在大會(huì)公布[4]。研究結(jié)果顯示[4]，SHR0302 4mg對(duì)非甾體抗炎藥反應(yīng)不足或禁忌癥的活動(dòng)性AS受試者疾病活動(dòng)度、體征和癥狀方面均顯示出顯著和持續(xù)的改善，并在24周的治療中耐受性良好。

研究設(shè)計(jì)：

本研究納入對(duì)至少兩種非甾體抗炎藥反應(yīng)不足的活動(dòng)性AS受試者。在II期研究中，受試者隨機(jī)（1：1：1：1）口服SHR0302 2mg、4mg、8mg或安慰劑連續(xù)治療12周，然后安慰劑組的受試者重新隨機(jī)（1：1：1）接受SHR0302 2mg、4mg或8mg進(jìn)入12周的延長(zhǎng)治療期，第12周進(jìn)行期中分析以確定III期的推薦劑量。在III期研究中，受試者隨機(jī)（1：1）口服SHR0302 4mg或安慰劑，每日一次，連續(xù)12周；從第12周開始，所有受試者在延長(zhǎng)治療期間接受SHR0302 4mg治療。主要研究終點(diǎn)是第12周ASAS20應(yīng)答（國(guó)際脊柱關(guān)節(jié)炎評(píng)估協(xié)會(huì)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)中4項(xiàng)重要指標(biāo)至少3項(xiàng)達(dá)到20%改善且改善幅度≥1分，且剩余指標(biāo)未惡化）的受試者比例（圖5）。

圖5 研究流程設(shè)計(jì)

在II期和III期，187例受試者隨機(jī)接受SHR0302 4mg治療，186例受試者隨機(jī)接受安慰劑，所有受試者接受至少一劑研究治療。其中，350例（93.8%）受試者完成了12周的治療，304例（81.5%）受試者完成了24周的治療。結(jié)果顯示：

療效方面：

第12周，SHR0302 4mg組的ASAS20應(yīng)答率為48.7%，顯著高于安慰劑組的29.0%，組間差異為19.6%（P=0.0001）；與安慰劑相比，SHR0302 4mg組在ASAS40（32.1% vs. 18.3%，P=0.0011）和ASAS5/6應(yīng)答（42.8% vs. 15.6%，P<0.0001）方面也有顯著改善（圖6）。

圖6 第12周主要/關(guān)鍵研究終點(diǎn)

(A) 第12周ASAS20、ASAS40、 ASAS5/6應(yīng)答率 (NRI)；(B) 第12周BASDAI, BASFI, BASMI和 ASQoL 較基線變化；(C) SF-36 PCS和SF-36 MCS較基線變化。*單側(cè)P值 vs安慰劑組。#單側(cè)名義P值 vs安慰劑組

第12周，SHR0302 4mg組Bath強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）評(píng)分（LSM：-2.21 vs. -1.43，P<0.0001)、Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）評(píng)分（-1.33 vs. -0.79，P=0.0007）、Bath強(qiáng)直性脊柱炎測(cè)量指數(shù)（BASMI）線性評(píng)分（-0.40 vs. -0.29，P=0.0289）、強(qiáng)直性脊柱炎生活質(zhì)量問卷（ASQoL）評(píng)分（-3.13 vs. -2.18，P=0.0052）、SF-36健康調(diào)查簡(jiǎn)表生理健康（SF-36 PCS）總評(píng)分（4.43 vs. 3.33，P=0.0217）、SF-36健康調(diào)查簡(jiǎn)表心理健康（SF-36 MCS）總評(píng)分（2.32 vs. 0.97，P=0.0285）較基線變化均大于接受安慰劑治療的受試者。在另外的12周延長(zhǎng)治療期間也觀察到這些指標(biāo)的持續(xù)改善（表1）。

表1 主要終點(diǎn)和關(guān)鍵療效終點(diǎn)

安全性方面：

在整個(gè)試驗(yàn)過程中，未報(bào)告死亡、結(jié)核病病例、重大心血管事件、血栓栓塞事件或新發(fā)惡性腫瘤，也未發(fā)現(xiàn)新的安全性事件。

研究表明，SHR0302 4mg對(duì)非甾體抗炎藥反應(yīng)不足或禁忌癥的活動(dòng)性AS受試者疾病活動(dòng)度、體征和癥狀方面均顯示出顯著和持續(xù)的改善，并在24周的治療中耐受性良好。

安夫那奇珠單抗（SHR-1314）治療活動(dòng)性

強(qiáng)直性脊柱炎研究結(jié)果公布

除JAK抑制劑之外，IL-17抑制劑也被認(rèn)為是治療AS的有效方法之一[5]。夫那奇珠單抗是一種人源化的IgG1抗IL-17單克隆抗體藥物，通過特異結(jié)合IL-17從而抑制下游趨化因子配體1（CXCL1）的產(chǎn)生，達(dá)到阻斷炎性信號(hào)傳導(dǎo)通路的作用。

由中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院黃烽教授牽頭開展的“在活動(dòng)性AS受試者中評(píng)價(jià)SHR-1314注射液的療效和安全性的隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照的適應(yīng)性無縫II/III期臨床研究” （摘要號(hào)：POS0803）在大會(huì)公布[6]。研究結(jié)果顯示[6]，夫那奇珠單抗120mg在第16周時(shí)較安慰劑顯著改善了AS受試者的癥狀和體征，療效持續(xù)至32周，且安全性整體可控，耐受性良好。夫那奇珠單抗有望作為治療活動(dòng)性AS的新選擇。

研究設(shè)計(jì)

該研究納入活動(dòng)性AS受試者，研究分為第一階段（II期）和第二階段（III期），在II期試驗(yàn)中，受試者按2：2：1隨機(jī)分組，分別在第0、2、4、8和12周時(shí)接受夫那奇珠單抗120mg、240mg或安慰劑治療。所有受試者第16周完成評(píng)估后進(jìn)行期中分析，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（IDMC）建議III期采用120mg作為試驗(yàn)藥物劑量。在III期試驗(yàn)中，受試者按2∶1隨機(jī)分組，分別在第0、2、4、8和12周接受夫那奇珠單抗120mg或安慰劑治療。從第16周開始，所有受試者均接受夫那奇珠單抗120mg，每4周1次，直至第32周（圖7）。主要研究終點(diǎn)為第16周達(dá)到ASAS20應(yīng)答的受試者比例。

圖7 研究流程設(shè)計(jì)

整體研究中共有548例受試者隨機(jī)入組，夫那奇珠單抗120mg組共入組294例受試者，安慰劑組共入組146例受試者。

285例（96.9%）夫那奇珠單抗120mg組受試者和138例（94.5%）安慰劑組受試者完成了16周的核心治療期；279例（94.9%）和133例（91.1%；轉(zhuǎn)換為夫那奇珠單抗后）分別完成了整個(gè)32周治療期。結(jié)果顯示：

療效方面：

第16周，夫那奇珠單抗120mg組的ASAS20應(yīng)答率為65.6%，顯著高于安慰劑組的42.5%，組間差異23.2%（P<0.0001）；與安慰劑相比，夫那奇珠單抗120mg組在ASAS40（46.3% vs. 24.0%，P<0.0001）和ASAS5/6應(yīng)答（55.4% vs. 22.6%；P<0.0001）方面也有明顯改善（圖8）。

圖8 研究有效性結(jié)果

*P<0.0001；?P=0.0057；?P=0.0002。將二元變量缺失數(shù)據(jù)作為無應(yīng)答進(jìn)行填補(bǔ)，對(duì)于組間差異，提供95% CI。除左側(cè)Panel A中的ASAS20（單側(cè)97.5%）外，所有95% CI均為雙側(cè)。ASAS應(yīng)答的P值采用Z檢驗(yàn)（ASAS20采用逆正態(tài)法將兩個(gè)階段的P值合并），BASDAI、BASFI、BASMI和ASQoL采用重復(fù)測(cè)量的混合模型，SF-36 PCS采用協(xié)方差分析模型

第16周，夫那奇珠單抗120mg組BASDAI評(píng)分（-2.72 vs. -1.82，P<0.0001)、BASFI評(píng)分（-1.66 vs. -0.96，P<0.0001）、BASMI（-0.31 vs. -0.15，P=0.0057）、ASQoL評(píng)分（-4.05 vs. -2.70，P=0.0002）、SF-36 PCS評(píng)分（6.33 vs. 3.57, P<0.0001）較基線的改善均大于安慰劑組的受試者。夫那奇珠單抗120mg組的ASAS應(yīng)答維持至32周（圖8）。

安全性方面：

在16周核心治療期，夫那奇珠單抗120mg組和安慰劑組的總AE發(fā)生率和感染發(fā)生率相當(dāng)，在整體32周治療期，未發(fā)生治療相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染、嚴(yán)重感染或惡性腫瘤。

研究表明，夫那奇珠單抗120mg在第16周時(shí)較安慰劑顯著改善了AS受試者的癥狀和體征，療效持續(xù)至32周，且安全性整體可控，耐受性良好。夫那奇珠單抗有望作為治療活動(dòng)性AS的新選擇。

艾瑪昔替尼（SHR0302）已開展了包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、潰瘍性結(jié)腸炎、特應(yīng)性皮炎、斑禿等多領(lǐng)域的臨床研究，且多數(shù)臨床研究已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，強(qiáng)直性脊柱炎、特應(yīng)性皮炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3項(xiàng)適應(yīng)癥已進(jìn)入上市申報(bào)階段。夫那奇珠單抗（SHR-1314）目前已開展了包括斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎等臨床研究，其中斑塊狀銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎已進(jìn)入上市申報(bào)階段。

備注：

文章來自于恒瑞醫(yī)藥

參考文獻(xiàn)：

[1]X Zeng, J. Liu, et al. A multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind, phase 3 study of SHR0302, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs.(OP0037) DOI: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.1908

[2]van der Heijde D, Song IH, Pangan AL, et al. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis (SELECT-AXIS 1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 trial[J]. Lancet，2019，394(10214):2108-2117.

[3 van der Heijde D, Deodhar A, Maksymowych WP,et al.Upadacitinib in active ankylosing spondylitis: results of the 2-year, double-blind, placebo-controlled SELECT-AXIS 1 study and open-label extension[J].RMD Open, 2022, 8(2):e002280.

[4] Z. LI , X. Liu , C. Zhao，et al. A MULTICENTER, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO- CONTROLLED, PHASE 2/3 STUDY OF SHR0302, A SELECTIVE JANUS KINASE 1 INHIBITOR, IN PATIENTS WITH ACTIVE ANKYLOSING SPONDYLITIS(POS0214).DOI: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.1981

[5] Ramiro S, Nikiphorou E, et al. ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):19-34.

[6] F. Huang1, J. Zhu, et al. Vunakizumab in active ankylosing spondylitis: a randomized, double-blind, adaptive, seamless, phase 2/3 study.(POS0803) DOI: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.868.

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