2024年7月15日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院陸舜教授、李子明教授以及浙江省腫瘤醫(yī)院宋正波教授等領(lǐng)銜開展的“注射用SHR-A1811在HER2過(guò)表達(dá)、擴(kuò)增或突變的晚期非小細(xì)胞肺癌受試者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及有效性的I/II期臨床研究”（SHR-A1811-I-103研究） I期階段主要結(jié)果在《自然》子刊、國(guó)際知名醫(yī)學(xué)期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT，IF:40.8）發(fā)表^[1]。研究結(jié)果顯示，SHR-A1811在既往接受過(guò)治療的HER2突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中表現(xiàn)出良好的臨床療效和持久反應(yīng)，且安全性可控。

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研究背景

非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer, NSCLC）患者HER2突變發(fā)生率約為1-4%^[2]。既往大分子單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物均在 HER2 突變 NSCLC 中進(jìn)行了系列探索，但結(jié)果不盡如人意。尤其在一線標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)展后，可選方案十分有限，目前在中國(guó)仍以化療為主，亟待探索新型治療策略。

注射用SHR-A1811是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的、以HER2為靶點(diǎn)的抗體藥物偶聯(lián)物，可特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面上的HER2，通過(guò)組織蛋白酶水解釋放游離毒素，從而抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的活性，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。由于其高透膜性，還存在較強(qiáng)的旁路殺傷效應(yīng)，對(duì)HER2陰性的細(xì)胞也可起到殺傷作用。

研究設(shè)計(jì)

截至2023年4月11日，SHR-A1811-I-103研究I期研究階段共63例HER2突變受試者在不同劑量水平下接受了SHR-A1811治療，中位隨訪時(shí)間為11.1個(gè)月，26例受試者(41.3%)仍在組治療。中位既往治療線數(shù)為2（范圍：1-8），包括含鉑化療（100%）、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（61.9%）、HER2-TKI（57.1%）。

研究結(jié)果

全劑量組經(jīng)研究者評(píng)估確認(rèn)的客觀緩解率(ORR)為38.1% (95% CI：26.1-51.2)，疾病控制率(DCR)為90.5% (95% CI：80.4-96.4)，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DOR)為10.3個(gè)月(95% CI：5.45-NR)，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為9.5個(gè)月 (95% CI：7.1-11.7)。4.8mg/kg劑量組(RP2D, N=43)經(jīng)研究者評(píng)估確認(rèn)的ORR為41.9% (95% CI：27.0-57.9)，DCR為95.3% (95% CI：84.2-99.4)，中位DoR為13.7個(gè)月 (95% CI：5.5-NR)，中位PFS為8.4個(gè)月 (95% CI：7.1-15.0)。安全性整體可控。

研究結(jié)論

SHR-A1811在既往接受過(guò)治療的HER2突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中表現(xiàn)出良好的臨床療效和持久反應(yīng)，并且安全性可控。我們期待SHR-A1811更多研究數(shù)據(jù)的披露，讓國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物給更多的患者帶來(lái)治療獲益！

參考文獻(xiàn):

[1]. Li, Z., Song, Z., Hong, W. et al. SHR-A1811 (antibody-drug conjugate) in advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer: a multicenter, open-label, phase 1/2 study. Sig Transduct Target Ther 9,182 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01897-y

[2]. Riudavets M, Sullivan I, Abdayem P, Planchard D. Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer (NSCLC): a glimpse of hope? An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations. ESMO Open.2021;6(5):100260. doi:10.1016/j.esmoop.2021.100260

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