近期，一項國際多中心、前瞻性Ⅰ期臨床研究——SHR-A1811-I-101正式見刊國際腫瘤學領域頂尖期刊《Journal of Clinical Oncology》（JCO,IF=42.1，Q1）¹。該研究首開先河，驗證了新一代抗體綴合藥物（ADC）SHR-A1811在針對晚期實體腫瘤、且歷經(jīng)多線治療失敗的患者群體中安全性、抗腫瘤活性以及藥代動力學特性，為HER2靶向ADC藥物陣營增添了又一強效成員。

SHR-A1811-I-101研究見刊腫瘤學領域頂尖期刊JCO

回顧此前，SHR-A1811的初步研究數(shù)據(jù)已在多個國際權威學術會議上大放異彩：2023年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，恒瑞醫(yī)藥首次披露了SHR-A1811的臨床前及臨床研究數(shù)據(jù)，其強勁的治療潛力引起了廣泛關注。隨后，在同年舉行的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上，SHR-A1811在非乳腺癌晚期實體瘤治療中的詳細數(shù)據(jù)以Mini Oral報告的形式亮相，進一步向全球展示了其廣泛的應用潛力和獨特的臨床價值。

研究背景

人表皮生長因子受體2（HER2）靶向療法的出現(xiàn)，徹底顛覆了HER2過表達或突變腫瘤的治療格局，顯著延長了患者的生存期，成為腫瘤治療領域的一大里程碑²。盡管在HER2陽性乳腺癌的治療上取得了輝煌成就，但將該類成功策略拓展至其他HER2驅動的非乳腺癌腫瘤類型時，卻遭遇了技術瓶頸與臨床實踐的復雜挑戰(zhàn)，這進一步強調了乳腺癌領域之外，針對此類分子特征腫瘤治療的迫切未竟需求。

ADC藥物技術在乳腺癌及非乳腺癌的HER2靶向治療中掀起了一場革命。DS-8201a（又稱T-DXd），作為ADC的杰出代表，展示了在HER2陽性及低表達乳腺癌、特定HER2突變型非小細胞肺癌（NSCLC）、HER2陽性胃或胃食管結合部（G/GEJ）腺癌以及HER2陽性實體瘤中的廣泛治療潛力，標志著治療策略的重大飛躍。然而，ADC藥物的廣泛應用亦伴隨著挑戰(zhàn)，如間質性肺疾?。↖LD）風險的增加及耐藥機制的顯現(xiàn)等^3-4，這些挑戰(zhàn)迫切要求我們不斷探索，以克服ADC療法的局限性，進一步優(yōu)化治療策略。

在此背景下，SHR-A1811作為一種新型ADC藥物應運而生，它由抗HER2抗體曲妥珠單抗、可裂解連接子及拓撲異構酶I抑制劑有效載荷SHR169265精妙組合而成，展現(xiàn)了治療潛力。SHR-A1811的有效載荷SHR169265不僅具有更高的膜穿透能力，還顯著增強了細胞殺傷效果。尤為關鍵的是，該藥物在連接子與毒素之間創(chuàng)新性地引入了手性環(huán)丙基設計，這一舉措極大地提升了藥物化學穩(wěn)定性，有效控制了毒素的精準釋放，并顯著降低了早期釋放可能引發(fā)的副作用⁵。

鑒于此，I期首次人體臨床試驗被啟動，旨在深入評估SHR-A1811在經(jīng)標準治療失敗、HER2表達或突變的不可切除、晚期或轉移性實體瘤患者中的安全性、耐受性、療效及藥代動力學（PK）特性。此項研究不僅是對新型ADC藥物潛力的一次深入探索，更是向優(yōu)化HER2靶向治療、提升患者預后邁出的重要一步。

研究方法

本研究是一項國際多中心、首次在人體中進行的I期試驗，在33個中心開展。納入了HER2表達或突變的不可切除、晚期或轉移性實體瘤，并且對標準治療無效或不耐受的患者。SHR-A1811通過靜脈注射給藥，每3周1次，每公斤體重劑量從1.0-8.0mg進行劑量爬坡，選擇4.8-8.0mg進行PK拓展，選擇4.8和6.4mg進行療效拓展。主要研究終點為劑量限制性毒性、安全性和Ⅱ期推薦劑量。

納入標準：

·      患者年齡為18歲及以上，患有不可切除、晚期或轉移性實體瘤，對標準治療難治性或不耐受；

·      在劑量遞增和PK拓展階段，納入經(jīng)組織學證實的HRE2表達或突變的實體瘤患者；

·      在療效擴展階段，符合條件的患者為HER2陽性乳腺癌（A組）、HER2陽性G/GEJ腺癌（B組）、HER2低表達乳腺癌（C組）、HER2表達或突變的非小細胞肺癌（D組）或其他HER2表達或突變的實體腫瘤（E組）。

圖1. SHR-A1811-I-101研究受試者分布圖

研究結果

1.安全性

從2020年9月7日至2023年2月27日，共有307名既往在轉移性階段接受過中位3個（IQR，2-5）系統(tǒng)性治療的患者接受了SHR-A1811治療，安全性可控。

2.抗腫瘤活性

SHR-A1811在多種既往多線治療失敗的晚期實體瘤中均有顯著的腫瘤應答，307例實體瘤患者的總體客觀緩解率（ORR）為59.9%（184/307；95% CI，54.2-65.5）；HER2高表達乳腺癌患者ORR為76.3%（90/118；95% CI，67.6-83.6）；HER2低表達乳腺癌患者ORR為60.4%（55/91；95% CI，49.6-70.5）。

98例非乳腺實體瘤患者中位隨訪時間為4.1個月（IQR，2.3-6.5）。在85例療效可評估的患者中，有39例達到客觀緩解（45.9%；95% CI，35.0-57.0），疾病控制率（DCR）為88.2%（95% CI，79.4-94.2）。中位至緩解時間為1.4個月（95% CI，1.2-2.7）。截至數(shù)據(jù)截止日期，非乳腺癌患者中只有38例（38/98，38.8%）出現(xiàn)疾病進展或死亡。中位PFS尚未達到，6個月PFS率為52.1%（95% CI，34.3-60.3）。

3.藥代動力學

共有123例患者被納入藥代動力學參數(shù)人群。單次給藥后，在3.2-8.0mg/kg的劑量范圍內，SHR-A1811、總抗體和釋放的有效載荷的血清/血漿暴露量（Cmax和AUC0-21d）隨劑量呈比例增加（如下圖）。在所有劑量水平下，SHR-A1811和總抗體的藥動學參數(shù)相似，釋放有效載荷的血漿暴露量較低。此外，免疫原性分析顯示，276例（89.9%）可評價免疫原性的患者樣本中，沒有一例產(chǎn)生治療后的抗藥抗體。

圖2. 單次給藥后SHR-A1811、總抗體及釋放的有效負荷平均血藥濃度隨時間變化曲線

研究討論

1.安全可控

SHR-A1811的首次人體臨床試驗揭示了其在既往多線治療失敗、晚期或轉移性實體瘤患者中的安全性。特別值得注意的是，間質性肺疾病（ILD）這一關鍵安全性指標的發(fā)生率極低，僅為2.6%，且絕大多數(shù)ILD病例表現(xiàn)為輕度至中度，通過及時的皮質類固醇治療即可有效控制。這一發(fā)現(xiàn)不僅體現(xiàn)了SHR-A1811在安全性方面的顯著優(yōu)勢，還減輕了患者及其家屬對治療潛在風險的擔憂。

2.抗腫瘤活性顯著

SHR-A1811在多種類型的晚期實體瘤中均展現(xiàn)了顯著的抗腫瘤活性，其誘導的腫瘤反應不僅強烈且持久。藥代動力學數(shù)據(jù)的分析進一步揭示了SHR-A1811在體內的高效分布與代謝特性，為其在臨床中的有效應用提供了堅實的理論基礎。尤為突出的是，SHR-A1811中的活性毒素SHR169265展現(xiàn)了對多種腫瘤細胞系的強大生長抑制作用，其IC50值明顯低于同類藥物，結合其較高的藥物抗體比（DAR=6），使得在保持相似抗腫瘤活性的同時，毒素劑量得以顯著降低（減少25%），從而減少了潛在的治療相關毒性。

3.瘤種廣泛，亮點重重

在HER2陽性及低表達乳腺癌的治療中，SHR-A1811的ORR分別達到76.2%和60.4%，這一數(shù)據(jù)不僅優(yōu)于或接近當前標準治療（如T-DXd）的效果，還為患者提供了更多治療選擇。

對于非小細胞肺癌（NSCLC）這一難治性腫瘤，SHR-A1811同樣展現(xiàn)出了積極的初步療效信號，盡管當前研究中的患者數(shù)量有限，但已足以激發(fā)對其進一步探索的興趣。

在胃或胃食管結合部（G/GEJ）腺癌的治療中，SHR-A1811的ORR高達50.0%，與當前標準治療的ORR相當，提示其在該患者群體中具有廣闊的應用前景。

SHR-A1811在膽道癌和婦科癌癥中也取得了令人鼓舞的療效數(shù)據(jù)，ORR分別為56.3%和44.4%。針對這些疾病的大規(guī)模臨床試驗正在積極招募中，以期進一步驗證SHR-A1811的廣泛適用性。

總 結

總之，SHR-A1811作為一種新型ADC藥物，在多種HER2驅動或表達異常的晚期實體瘤中展現(xiàn)出良好的安全性、耐受性和療效潛力。盡管當前研究尚處初期，但已展現(xiàn)出積極的前景。未來，隨著更多大樣本、多中心臨床試驗的推進，SHR-A1811有望為更多腫瘤患者提供新的治療選擇。

參考文獻：

1．Yao H, Yan M, Tong Z, , et al. Safety, Efficacy, and

Pharmacokinetics of SHR-A1811, a Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Directed

Antibody-Drug Conjugate, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing

or Mutated Advanced Solid Tumors: A Global Phase I Trial. J Clin Oncol. 2024

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2．Suwaidan AA, Lau DK, Chau I: HER2 targeted therapy in

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3．Abuhelwa Z, Alloghbi A, Alqahtani A, et al: Trastuzumab

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5．Zhang T, You L,Xu J, et al: Abstract LB031: SHR-A1811, a novel anti-HER2 ADC with superior

bystander effect, optimal DAR and favorable safety profiles. Cancer Res 83,

2023 (suppl 8; abstr LB031)