近日，恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥達(dá)爾西利聯(lián)合吡咯替尼治療HER2陽性晚期乳腺癌的Ⅱ期探索性研究正式在線發(fā)表于Nature Communications（IF：16.6），該研究由河南省腫瘤醫(yī)院閆敏教授發(fā)起。結(jié)果顯示[1]：達(dá)爾西利聯(lián)合吡咯替尼雙口服方案治療HER2陽性、任意HR狀態(tài)的晚期一/二線乳腺癌患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)70%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為11.0個(gè)月，安全性可控。該結(jié)果展示了達(dá)爾西利聯(lián)合吡咯替尼在HER2陽性晚期乳腺癌中的療效，提示達(dá)爾西利在HER2陽性乳腺癌中的治療潛力，為HER2陽性晚期乳腺癌患者提供了新的治療選擇。

研究背景

Cyclin D-CDK4/6軸在細(xì)胞周期中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其調(diào)節(jié)異常是乳腺癌生物學(xué)的重要機(jī)制之一[2]。CDK4/6抑制劑通過抑制CDK/Cyclin復(fù)合物激酶的活性阻斷細(xì)胞周期，已被證實(shí)能有效治療激素受體（HR）陽性、HER2陰性乳腺癌[3]。而在HER2陽性乳腺癌中，CDK4/6同樣是引人矚目的靶點(diǎn)，它位于HER2信號(hào)通路的下游，促使腫瘤對(duì)抗HER2靶向治療耐藥[4]。已有研究發(fā)現(xiàn)，HER2陽性可致CDK4/6活性水平顯著提高，這提示HER2陽性乳腺癌或能對(duì)CDK4/6抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答[5]。同時(shí)有臨床前研究指出，CDK4/6抑制劑能抑制耐藥及非耐藥HER2陽性乳腺癌細(xì)胞系，并推遲HER2驅(qū)動(dòng)的乳腺癌復(fù)發(fā)[6]。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CDK4/6抑制劑能使腫瘤對(duì)抗HER2治療增敏，并與抗HER2治療產(chǎn)生協(xié)同作用[4]、[6]。臨床試驗(yàn)已證實(shí)了CDK4/6抑制劑聯(lián)合抗HER2治療在HR陽性、HER2陽性晚期乳腺癌中的療效[7]、[8]，但該組合是否能使所有HER2陽性乳腺癌患者獲益，這仍需進(jìn)一步探索。

達(dá)爾西利是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的高度選擇性小分子CDK4/6抑制劑，因其在III期隨機(jī)試驗(yàn)（DAWNA-1）中表現(xiàn)出的出色療效和可控安全性，在中國(guó)獲批治療HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌[9]。吡咯替尼是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的靶向HER1、HER2、HER4的口服不可逆pan-ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI），PHEOBE[10]和PHENIX[11]研究已證實(shí)了其療效，該藥已在中國(guó)獲批治療HER2陽性晚期乳腺癌[12]。HR陽性、HER2陽性乳腺癌細(xì)胞系及動(dòng)物模型顯示，達(dá)爾西利與吡咯替尼雙藥組合可增強(qiáng)抗腫瘤作用。本研究旨在探索該雙口服方案在無化療或內(nèi)分泌治療的情況下在HER2陽性、任意HR狀態(tài)晚期乳腺癌患者中的應(yīng)用。

研究設(shè)計(jì)

本研究是一項(xiàng)單臂、單中心II期臨床試驗(yàn)。主要入排標(biāo)準(zhǔn)為：組織學(xué)確認(rèn)的HER2陽性晚期乳腺癌；既往晚期階段接受過不超過1個(gè)系統(tǒng)治療方案；至少有一個(gè)符合RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)的可測(cè)量病灶；患者既往可接受過曲妥珠單抗治療；排除有臨床癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者。入組受試者接受達(dá)爾西利（125mg/d口服21天、間隔7天）聯(lián)合吡咯替尼（400mg/d連續(xù)口服）治療，每28天為一個(gè)周期，治療直至疾病進(jìn)展、不可接受的毒性、死亡、撤回知情同意或研究判斷需結(jié)束治療的其他情況。研究主要終點(diǎn)為ORR，次要終點(diǎn)為PFS、總體生存（OS）和安全性。

研究結(jié)果

共計(jì)41例患者入組研究并接受了至少一次研究治療，1例患者因不符合入排標(biāo)準(zhǔn)而被剔除出療效分析。截至2023年5月9日，療效分析集中的受試者接受了中位值25.9個(gè)月的隨訪，ORR達(dá)70%，CBR為75.0%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為15.8個(gè)月。

圖1. 腫瘤緩解情況

受試者的mPFS為11.0個(gè)月，12個(gè)月PFS率為44.7%。OS數(shù)據(jù)尚未成熟，預(yù)估的12個(gè)月和18個(gè)月OS率分別為90.0%和82.5%。研究整體安全性可控，無新的安全性信號(hào)。

圖2. 無進(jìn)展生存

研究結(jié)論

在HER2陽性、任意HR狀態(tài)的晚期乳腺癌前線治療中，達(dá)爾西利聯(lián)合吡咯替尼顯示了出色的療效和可控的安全性，即使是具有無癥狀性活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移的患者也可獲益。這一全口服方案為HER2陽性晚期乳腺癌患者提供了另一種方便的用藥選擇。此外，該研究結(jié)果提示了CDK4/6抑制劑在（包括HR陰性、HER2陽性在內(nèi)的）乳腺癌中的新的探索方向。

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