近日，由華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院馬丁院士牽頭開展的“新輔助化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療局部晚期宮頸癌單臂II期研究(NACI研究)”結(jié)果發(fā)表于國際腫瘤學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology，IF：51.1)[1]。研究結(jié)果顯示，全分析集(FAS)人群中客觀緩解率(ORR)為98%，病理完全緩解(pCR)率為38%；活動(dòng)分析集(AAS)人群中ORR為100%，pCR為39%，整體安全可控。事后分析顯示，影像學(xué)結(jié)果和病理學(xué)結(jié)果之間具有潛在相關(guān)。探索性分析發(fā)現(xiàn)，pCR患者免疫細(xì)胞浸潤水平更高。作為首個(gè)報(bào)道的探索新輔助化療激活局部抗腫瘤免疫后再聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療局部晚期宮頸癌的臨床研究，該研究結(jié)果有望為PD-L1表達(dá)陽性的局部晚期宮頸癌患者提供治療新選擇。

NACI研究發(fā)表于The Lancet Oncology

研究背景

宮頸癌是目前困擾女性的惡性腫瘤之一，其中局部晚期宮頸癌約占宮頸癌的37%，同步放化療為目前局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，但是23.3%-34.4%患者治療后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[2]。新輔助化療后進(jìn)行根治性手術(shù)與同步放化療有著相似的總生存期，但是前者的無病生存期(DFS)較同步放化療相比是偏低的[3,4]。同時(shí)，9.8%-30.6%的患者對(duì)新輔助化療響應(yīng)不佳[5]，超過30%的患者需要術(shù)后輔助放療或放化療，以上問題嚴(yán)重制約了新輔助化療在局部晚期宮頸癌患者中的應(yīng)用。近年來，免疫治療在晚期或復(fù)發(fā)性宮頸癌中取得了顯著進(jìn)展，KEYNOTE-826研究證實(shí)免疫聯(lián)合化療較單藥化療可顯著改善PD-L1陽性患者總生存期和無進(jìn)展生存期[6,7]。最新的研究證實(shí)，化療后腫瘤免疫微環(huán)境的改變可能使腫瘤對(duì)免疫治療更加敏感，免疫聯(lián)合化療新輔助治療有望提高患者的療效應(yīng)答[8,9]。

卡瑞利珠單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化抗PD-1單克隆抗體，在多種類腫瘤研究中顯示出良好的療效和安全性[10]。這項(xiàng)Ⅱ期研究旨在評(píng)估新輔助化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療PD-L1陽性局部晚期宮頸癌患者的抗腫瘤活性和安全性。

研究設(shè)計(jì)

本研究為一項(xiàng)多中心、開放、單臂II期臨床試驗(yàn)，納入新診斷、PD-L1表達(dá)陽性(CPS ≥1)、局部晚期(FIGO為IB3、IIA2和腫瘤直徑≥4cm IIB/IIIC1r期)宮頸癌患者?；颊呦冉邮?個(gè)周期誘導(dǎo)化療，再接受2個(gè)周期化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療，療效評(píng)估為完全緩解(CR)/部分緩解(PR)的患者接受手術(shù)，術(shù)后根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南的推薦行輔助治療或直接進(jìn)行隨訪，疾病穩(wěn)定(SD)/疾病進(jìn)展(PD)患者則接受同步放化療。

主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率(ORR)；次要研究終點(diǎn)包括病理完全緩解率(pCR)、3年/5年總生存期(OS)、3年/5年無事件生存期(EFS)、新輔助治療相關(guān)不良事件(TRAEs)、手術(shù)切凈率、手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和術(shù)后輔助治療比例；探索性終點(diǎn)為治療過程中血液及腫瘤局部免疫相關(guān)因子及細(xì)胞的變化，篩選預(yù)測(cè)PD-1抑制劑有效性的生物指標(biāo)。

圖1. 研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果

自2020年12月1日至2023年2月10日，共篩選117例患者，納入85例，并接受至少一次卡瑞利珠單抗治療。其中，82例為鱗癌，36例CPS ≥10，67例感染HPV16/HPV18(表1)。

表1. 基線特征

FAS集人群，85例患者ORR為98%，16例達(dá)到CR，pCR為38%。2例患者接受卡瑞利珠單抗治療后退出未進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估。AAS集人群，所有患者疾病均得到緩解，ORR為100%，16例達(dá)到CR，pCR為39%(表2)。

表2. 療效表

新輔助治療后，81例患者接受了廣泛性子宮切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中有20例患者根據(jù)NCCN指南需要進(jìn)行術(shù)后輔助治療，16例建議術(shù)后行同步放化療(CCRT)，4例建議術(shù)后行輔助放療。14例患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(圖2)。

圖2. 輔助治療

事后亞組分析顯示：CR組和PR組患者在年齡、病理類型、FIGO分期、分化分級(jí)、HPV狀態(tài)等方面均無顯著差異，雖然CR組患者CPS評(píng)分略高，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.082)(表3)。

表3. 事后亞組分析表

值得注意的是，在研究期間沒有報(bào)告嚴(yán)重的TRAEs，整體安全性可控。

探索性分析表明，在non-pCR和pCR中沒有明顯的驅(qū)動(dòng)突變頻率和其他基因組因素的區(qū)別。通過多重免疫熒光(mIF)和免疫組化(IHC)分析發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞豐度和腫瘤MHC-I、MHC-II的表達(dá)相關(guān)。經(jīng)化療誘導(dǎo)和新輔助免疫聯(lián)合化療治療后，與治療相關(guān)的通路分析顯示，在pCR患者中EMT(上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化)明顯降低，而在non-pCR患者中并未觀察到這一現(xiàn)象；所有患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)顯著降低，pCR患者降低幅度更大。相反，漿細(xì)胞、生發(fā)中心B細(xì)胞、三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞在治療后逐漸增加，值得注意的是，pCR患者在這些方面比non-pCR顯示出更顯著的變化(圖3)。

圖3. 探索性分析

結(jié)論

新輔助化療后進(jìn)行根治性手術(shù)與同步放化療有著相似的總生存期，但是新輔助化療后進(jìn)行根治性手術(shù)的患者如術(shù)后無危險(xiǎn)因素則可選擇不做輔助治療，這大大降低了放療所導(dǎo)致的放射性膀胱炎、放射性胃腸炎甚至腸瘺、皮膚損傷、卵巢早衰、陰道功能毀損等并發(fā)癥的發(fā)生，將明顯提高患者的生活質(zhì)量。本項(xiàng)研究創(chuàng)新性進(jìn)行了一周期的誘導(dǎo)化療后進(jìn)行卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療局晚期宮頸癌，顯示出了良好的抗腫瘤活性，且安全性可控，有望為局部晚期宮頸癌新輔助治療提供了新的選擇。

作為創(chuàng)新型國際化制藥企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥多年來深入踐行“科技為本、為人類創(chuàng)造健康生活”的使命，已在國內(nèi)獲批上市13款自研1類創(chuàng)新藥、1款自研2類新藥及2款合作引進(jìn)創(chuàng)新藥，其中抗腫瘤創(chuàng)新藥達(dá)9款。目前，在抗腫瘤領(lǐng)域，公司共有51款創(chuàng)新產(chǎn)品在研。

未來，恒瑞醫(yī)藥將繼續(xù)堅(jiān)持“以患者為中心”的理念，重創(chuàng)新，強(qiáng)研發(fā)，力爭(zhēng)研制出更多更好的新藥，為服務(wù)健康中國、造福全球患者貢獻(xiàn)更多力量。

聲明：本文僅為展示醫(yī)學(xué)研究最新進(jìn)展，不代表對(duì)于治療方法和藥品的推薦，相關(guān)藥品的使用請(qǐng)咨詢專業(yè)醫(yī)師。

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