近日，一項(xiàng)腦部放療聯(lián)合吡咯替尼及卡培他濱治療HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的Ⅱ期、非隨機(jī)研究(BROPTIMA研究)正式在線發(fā)表于國(guó)際權(quán)威腫瘤期刊《JAMA Oncology》(IF：28.4)[1]。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院郭小毛教授、俞曉立教授為本文章共同通訊作者，楊昭志教授和孟晉教授為共同一作。該研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的一年中樞神經(jīng)系統(tǒng)-無進(jìn)展生存(CNS-PFS)率達(dá)到74.9%，中位CNS-PFS可達(dá)18個(gè)月，中樞神經(jīng)系統(tǒng)-客觀緩解率(CNS-ORR)為85%。安全性方面，中位隨訪17.3個(gè)月，大部分患者的神經(jīng)功能狀況保持穩(wěn)定。

這是首個(gè)探索吡咯替尼聯(lián)合腦部放療治療HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的前瞻性臨床研究，為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者特別是存在神經(jīng)相關(guān)癥狀急需放療的腦轉(zhuǎn)移患者的治療提供了具有參考價(jià)值的臨床數(shù)據(jù)，放療聯(lián)合吡咯替尼有望作為此類患者的治療新選擇。

BROPTIMA研究結(jié)果在線發(fā)表于JAMA Oncology

BROPTIMA研究填補(bǔ)放療聯(lián)合

吡咯替尼在腦轉(zhuǎn)移患者中的數(shù)據(jù)空白

晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，主要原因是乳腺癌全身治療效果提高，患者生存期延長(zhǎng)；此外，腦磁共振檢查的應(yīng)用，有助于發(fā)現(xiàn)了更多無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者。HER2陽(yáng)性乳腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，高達(dá)50%的患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[2]。腦轉(zhuǎn)移治療的總體原則是在充分評(píng)估全身情況的前提下，優(yōu)先考慮針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的手術(shù)和/或放療，對(duì)于局部癥狀可控的HER2陽(yáng)性患者，可以在密切磁共振成像（MRI）隨訪下，優(yōu)先考慮使用具有中樞活性的抗HER2治療藥物而推遲放療。

吡咯替尼是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)并擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的抗HER1/HER2/HER4靶向藥，在PERMEATE研究中已經(jīng)證實(shí)對(duì)于既往未經(jīng)局部治療或局部治療后進(jìn)展的腦轉(zhuǎn)移患者擁有令人鼓舞的療效[3]。但是對(duì)于一部分無法或不適合推遲放療的患者，放療聯(lián)合或序貫系統(tǒng)治療的療效尚沒有明確數(shù)據(jù)。

BROPTIMA研究填補(bǔ)了這一空白，旨在探索局部放療與吡咯替尼聯(lián)合治療的有效性和安全性，確認(rèn)聯(lián)合方案是否能進(jìn)一步降低顱內(nèi)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。該研究已于2023年10月在第65屆美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)(ASTRO)年會(huì)上以口頭報(bào)告的形式公布關(guān)鍵數(shù)據(jù)[4]。

中位CNS-PFS達(dá)18個(gè)月有望為

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者帶來生存獲益

作為一項(xiàng)單中心、單臂、Ⅱ期臨床研究，BROPTIMA研究入組了40例HER2陽(yáng)性經(jīng)MRI證實(shí)的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者。相較于PERMEATE研究，本研究入組患者的腦部病灶情況更為嚴(yán)峻：75%的患者基線時(shí)存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，30%的患者腦部病灶數(shù)量大于4個(gè)，62.5%的患者腦部最大病灶的直徑大于2cm；52.5%的患者既往在轉(zhuǎn)移性疾病期間接受過系統(tǒng)治療。

入組患者根據(jù)方案接受放療聯(lián)合吡咯替尼(400mg，qd)和卡培他濱(1000mg/m2，bid，d1-14，q3w)治療。其中放射治療的方案由研究者根據(jù)腦轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)量以及腦實(shí)質(zhì)病變的位置選擇全腦放療或分次立體定向放療。

圖1.BROPTIOMA研究設(shè)計(jì)

主要研究終點(diǎn)一年CNS-PFS率達(dá)74.9%，超過預(yù)設(shè)，達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。中位CNS-PFS達(dá)18.0個(gè)月，CNS-ORR達(dá)85%，展現(xiàn)出局部治療+系統(tǒng)治療聯(lián)合方案的良好結(jié)果。在顱內(nèi)病灶有效控制的同時(shí)，吡咯替尼還展現(xiàn)出對(duì)于顱外病灶的有效緩解，整體的中位PFS達(dá)到17.6個(gè)月。

在安全性方面，放療的聯(lián)合并沒有顯著增加吡咯替尼和卡培他濱的不良反應(yīng)，整體的安全性與既往的研究數(shù)據(jù)保持一致。使用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)以專門評(píng)估神經(jīng)認(rèn)知功能，在治療期間的隨訪中，大部分患者的神經(jīng)認(rèn)知功能保持穩(wěn)定。表明這一聯(lián)合治療方案并不會(huì)引起顯著的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷。

圖2. CNS-PFS(A)和整體PFS(B)

吡咯替尼乳腺癌研究成果亮眼

恒瑞創(chuàng)新造福更多患者

BROPTIMA研究是繼PERMEATE研究之后，吡咯替尼再次憑借對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的研究結(jié)果問鼎國(guó)際高分期刊，代表著行業(yè)領(lǐng)域?qū)量┨婺岬恼J(rèn)可。PERMEATE研究繼2022年發(fā)表于《Lancet Oncology》之后，在2023年ASCO還公布了中位隨訪42個(gè)月的總生存期（OS）結(jié)果，對(duì)于既往未經(jīng)局部治療的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，中位OS可達(dá)36個(gè)月[5]。

此外，吡咯替尼在真實(shí)世界或回顧性數(shù)據(jù)也多次驗(yàn)證了在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效[6-12]。基于上述研究成果，《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)乳腺癌診療指南》、《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)(CACA)乳腺癌診治指南與規(guī)范》、《中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南》均認(rèn)可吡咯替尼作為HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療選擇[13-15]。BROPTIMA研究進(jìn)一步夯實(shí)臨床證據(jù)，對(duì)臨床實(shí)踐具有重要指導(dǎo)意義。

作為創(chuàng)新型國(guó)際化制藥企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥多年來深入踐行“科技為本、為人類創(chuàng)造健康生活”的使命，目前，公司已在國(guó)內(nèi)獲批上市15款1類創(chuàng)新藥、4款自研2類新藥。目前，在抗腫瘤領(lǐng)域，公司共有51款創(chuàng)新產(chǎn)品在研。

未來，恒瑞醫(yī)藥將繼續(xù)堅(jiān)持“以患者為中心”的理念，重創(chuàng)新，強(qiáng)研發(fā)，力爭(zhēng)研制出更多更好的新藥，服務(wù)健康中國(guó)，惠及全球患者。

聲明：

1.本新聞公告旨在發(fā)布研發(fā)注冊(cè)進(jìn)展信息，僅供中國(guó)境內(nèi)醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參閱，非廣告用途。

2.恒瑞醫(yī)藥不對(duì)任何藥品和/或適應(yīng)癥作推薦。

3.本文涉及的信息僅供參考，請(qǐng)遵從醫(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的意見或指導(dǎo)。醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作出的任何與治療有關(guān)的決定應(yīng)根據(jù)患者的具體情況并遵照藥品說明書。

參考文獻(xiàn)：

[1].Yang Z, Meng J, Mei X, et al. Brain Radiotherapy With Pyrotinib and Capecitabine in Patients With ERBB2-Positive Advanced Breast Cancer and Brain Metastases: A Nonrandomized Phase 2 Trial. JAMA Oncol. Published online January 04, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2023.5791.

[2].Leyland-Jones, B., Human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and central nervous system metastases. J Clin Oncol, 2009. 27(31): p. 5278-86.

[3].Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. Mar 2022;23(3):353-361.

[4].Z. Yang, X. Guo, and X. Yu，et al. Stereotactic Radiotherapy or Whole Brain Radiotherapy Combined with Pyrotinib and Capecitabine in HER2-Positive Advanced Breast Cancer Patients with Brain Metastases (BROPTIMA): A Prospective, Phase II Single-arm Clinical Study. ASTRO 2023, Abstract#56165.

[5].Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: 3-year follow-up results from the phase 2 PERMEATE trial. Journal of Clinical OncologyJournal of Clinical OncologyJCO. 2023. 41(16_suppl): 1048.

[6].Vaios EJ, Winter SF, Shih HA, Dietrich J, Peters KB, Floyd SR, Kirkpatrick JP, Reitman ZJ. Novel Mechanisms and Future Opportunities for the Management of Radiation Necrosis in Patients Treated for Brain Metastases in the Era of Immunotherapy. Cancers (Basel). 2023 Apr 24;15(9):2432.

[7].Ma X, Li Y, Li L, Gao C, Liu D, Li H, Zhao Z, Zhao B. Pyrotinib-based treatments in HER2-positive breast cancer patients with brain metastases. Ann Med. 2022 Dec;54(1):3085-3095.

[8].Wang H, Liu Q, Zhang M, Zhang J, Ran R, Ma Y, Yang J, Wang F, He S, Zhao X, Wang L, Zhang L, Dong D, Yang J. Real-world data of pyrotinib-based therapy for patients with brain metastases of HER2-positive advanced breast cancer: a single-center retrospective analysis and molecular portraits. Front Oncol. 2023 Jun 16;13:1105474.

[9].Liang X, Gui X, Yan Y, Di L, Liu X, Li H, Song G. Long-term Outcome Analysis of Pyrotinib in Patients With HER2-Positive Metastatic Breast Cancer and Brain Metastasis: A Real-World Study. Oncologist. 2023 Aug 17:oyad228.

[10].Huang J, Zhu W, Duan Q, Zhu C, Shi X, Zhao H, Cai P, Li D. Efficacy and Safety of Radiotherapy Combined with Pyrotinib in the Treatment of HER2-Positive Breast Cancer with Brain Metastases. Breast Cancer (Dove Med Press). 2023 Nov 17;15:841-853.

[11].Wang H, Liu Q, Zhang M, Zhang J, Ran R, Ma Y, Yang J, Wang F, He S, Zhao X, Wang L, Zhang L, Dong D, Yang J. Real-world data of pyrotinib-based therapy for patients with brain metastases of HER2-positive advanced breast cancer: a single-center retrospective analysis and molecular portraits. Front Oncol. 2023 Jun 16;13:1105474.

[12].Chen J, Zhang H, Zhou J, Wu Z, Wu X, Zhang S, Jiang Z, Wang T. Efficacy and safety of pyrotinib and radiotherapy vs. pyrotinib-based therapy in patients with HER2+ breast cancer with brain metastasis: a retrospective cohort study. Ann Transl Med 2022;10(22):1228. doi: 10.21037/atm-22-5352.

[13].中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì).乳腺癌診療指南 2023[M].人民衛(wèi)生出版社,北京,2023.

[14].中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)乳腺腫瘤學(xué)組. 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范 (2024年版)［J］. 中國(guó)癌癥雜志, 2023, 33 (12): 1092-1187.

[15].國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會(huì), 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì), 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì). 中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南(2022版)[J]. 中華腫瘤雜志, 2022, 44(12):1262-1287.